Август 1957 года. Со времени событий Resistance 2 и гибели Натана Хейла прошло четыре года. Последний оставшийся в живых Страж Джозеф Капелли — участник секретной военной программы — вместе с женой и сыном скрывается на территории Оклахомы. 

Но после встречи с доктором Федором Маликовым Джозеф покинет свое убежище и отправится в Нью-Йорк — через страну, разрушенную войной. Чтобы защитить свою семью и свой мир, ему придется нанести сокрушительный удар инопланетным интервентам.